近日，上海交通大學附屬胸科醫院披露兩例KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）長生存病例：一例多線治療失敗的肺鱗癌患者經格索雷塞治療后實現28個月無進展生存（PFS），另一例伴腦轉移的肺腺癌患者PFS超20個月（仍在持續用藥），為精準治療這類難治型肺癌提供了重要啟示。格索雷塞片（商品名：安方寧）是正大天晴聯合開發的一款KRAS G12C抑制劑，2024年11月獲批上市。

KRAS G12C突變是晚期NSCLC常見的驅動基因突變，約占所有KRAS突變的40%[1]。長期以來，這類患者在傳統化療和免疫治療中獲益有限，多數患者面臨快速進展的困境。一項回顧性研究顯示，KRAS G12C突變患者的中位總生存期（OS）僅18.3個月，顯著低于野生型患者的26.7個月[2]。因此，臨床亟需針對KRAS G12C突變的精準治療藥物。

格索雷塞作為選擇性KRAS G12C抑制劑，通過不可逆結合突變KRAS蛋白，阻斷下游信號通路，為這類患者提供了新的治療選擇。此次分享的案例中，首例患者為63歲左肺鱗癌IV期患者，攜帶KRAS G12C突變并合并TP53、AR共突變，經歷多線化療/免疫治療均快速進展或不可耐受。2021年6月，患者入組格索雷塞Ⅰ期臨床試驗并接受單藥治療，1個月后病灶縮小，無進展生存時間（PFS）長達28個月，安全性可控。

第二例74歲肺腺癌患者在KRAS G12C突變的基礎上，合并多個共突變并伴有腦轉移，一線免疫聯合化療后進展，經局部治療仍無法控制病情。2023年4月，患者入組格索雷塞Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗并接受單藥治療，1個月后達到部分緩解（PR），截至2025年1月，PFS已超20個月（目前仍在持續用藥），腦轉移灶穩定，尚未發生疾病進展。

研究者指出，盡管肺鱗癌患者驅動基因突變率較低，但基因檢測與靶向治療同樣具有重要的臨床意義。格索雷塞為傳統化療/免疫治療失敗的肺鱗癌患者提供了新的后線治療選擇。對于存在共突變和腦轉移的患者，格索雷塞也展現出了一定的治療潛力。研究顯示，格索雷塞獨特的藥代動力學特性提高了血漿中的游離藥物濃度，增加了藥物在腦部的暴露量，從而控制顱內病灶[3]。

值得一提的是，在中國肺癌雜志2025年1月發布的《中國驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移臨床診療指南（2025版）》中，格索雷塞獲得了KRAS G12C突變的NSCLC腦轉移患者二線治療的1B級推薦。正大天晴將持續開發格索雷塞在NSCLC二線及以后的治療方案，為更多患者帶來希望與生機。

參考文獻：

[1] Papke B,Azam S H,Feng A Y,et al.Silencing of oncogenic KRAS by mutant-selective small interfering RNA[J].ACS Phar-macol Transl Sci,2021,4(2):703-712

[2]  Biomark Res. 2020;8:22.

[3] Shi, Zhe et al. Cancer Sci. 2023;114(7):2951-2960.

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